Hinweis: Ergänzende Daten zu diesem Artikel sind bei Cancer Research Online (http://cancerres.aacrjournals.org/) verfügbar.J. Jang und TS Beyett haben gleichermaßen als Co-Autoren zu diesem Artikel beigetragen.Jieun Son, Jaebong Jang, Tyler S. Beyett, Yoonji Eum, Heidi M. Haikala, Alyssa Verano, Mika Lin, John M. Hatcher, Nicholas P. Kwiatkowski, Pinar Ö.Eser, Michael J. Poitras, Stephen Wang, Man Xu, Prafulla C. Gokhale, Michael D. Cameron, Michael J. Eck, Nathanael S. Gray, Pasi A. Jänne;Ein neuartiger HER2-selektiver Kinase-Inhibitor ist wirksam bei HER2-Mutanten- und amplifiziertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.Cancer Res 15. April 2022;82 (8): 1633–1645.https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-2693In-Frame-Insertionen in Exon 20 von HER2 sind die häufigsten HER2-Mutationen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), einer Krankheit, bei der zugelassene EGFR/HER2-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) eine schlechte Wirksamkeit und unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen auf ihre starke Hemmung des Wildtyp (WT) EGFR.Hier berichten wir über einen HER2-selektiven kovalenten TKI, JBJ-08–178–01, der auf mehrere HER2-aktivierende Mutationen abzielt, einschließlich Exon-20-Insertionen sowie Amplifikation.JBJ-08–178–01 zeigte im Vergleich zu anderen EGFR/HER2-TKIs eine starke Selektivität für HER2-Mutanten gegenüber WT-EGFR.Die Bestimmung der Kristallstruktur von HER2 im Komplex mit JBJ-08–178–01 legt nahe, dass eine Wechselwirkung zwischen dem Inhibitor und Ser783 für die HER2-Selektivität verantwortlich sein könnte.Die Verbindung zeigte in vitro und in vivo eine starke antitumorale Aktivität bei HER2-mutierten oder amplifizierten Krebsarten.Die Behandlung mit JBJ-08–178–01 führte auch zu einer Reduktion des Gesamt-HER2 durch Förderung des proteasomalen Abbaus des Rezeptors.Zusammengenommen stellt die doppelte Aktivität von JBJ-08–178–01 als selektiver Inhibitor und Destabilisator von HER2 eine Kombination dar, die zu einer besseren Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Patienten mit NSCLC führen kann, die genetische Veränderungen oder Amplifikation von HER2 aufweisen.Diese Studie beschreibt einzigartige Wirkungsmechanismen eines neuen mutantenselektiven HER2-Kinase-Inhibitors, der sowohl die Kinaseaktivität als auch die Proteinspiegel von HER2 bei Lungenkrebs reduziert.Melden Sie sich an oder erstellen Sie ein Konto